Длиннее теломер – длиннее жизнь

Ученые из Института Гладстона (США) обнаружили ключевой механизм, который защищает мышей от возникновения и развития человеческих возраст-ассоциированных заболеваний и объясняет тяжесть этих болезней, часто наблюдаемых у людей. Оба эти аспекта, исследованные специалистами, связаны с важной ролью теломер, защитных «колпачков» на концах хромосом, которые с возрастом разрушаются.

Эрозия теломер уже давно воспринимается как причина возникновения возраст-ассоциированных заболеваний, но то, как на них вляет длина этих теломер, до недавнего времени оставалось загадкой.

И только сейчас ученые обнаружили, что укорочение теломер у мышей, несущих генетическую мутацию человека, связанную с сердечными заболеваниями, приводит к смертельному накоплению кальция в клапанах сердца и сосудах. Эта инновационная модель позволяет исследователям тестировать новые препараты жизнеобеспечения против этого заболевания и предлагает потенциальное решение для изучения других человеческих болезней, связанных со старением, на мышах.

Кальциноз аортального клапана аорты является следствием накопления кальция в клапанах сердца и сосудах и его застывания (буквально до превращения в кость). Эту болезнь можно вылечить, заменив клапан в рамках операции на сердце. Это – третья из основных причин сердечных заболеваний, затрагивающая три процента населения земного шара старше 75 лет. Кальциноз развивается с возрастом и может быть вызван мутацией в одном из двух копий гена NOTCH1 (трансмембранного рецепторного белка).

Люди обычно имеют две копии каждого гена. Когда одна копия умирает, оставшийся ген может быть не в состоянии производить достаточное количества белка для поддержания нормальной деятельности.

Несмотря на то, что снижение уровня белка вдвое часто вызывает ряд заболеваний у людей, мыши с аналогичными изменениями в организме часто избегают их, и раньше ученые не могли выяснить, почему.

В новом исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Investigation, гладстоунские ученые связали длину теломер с предрасположенностью или резистентностью к этим видам заболеваний. Выяснилось, что теломеры у лабораторных мышей длиннее, чем у людей, и именно это обстоятельство, по мнению исследователей, защищает грызунов от генетических состояний, связанных с возрастом, таких как кальциноз.

«Результаты нашего исследования показывают критическую роль длины теломер в возраст-ассоциированных заболеваниях человека на примере мышей», - заявляет первая одна из авторов статьи Кристина Теодорис, практикующий врач и будущий доктор медицинских наук, студентка лаборатории Дипака Шриваставы (Сан-Франциско, США). - «Эта модель дает уникальную возможность проанализировать механизмы, с помощью которых теломеры влияют на возраст-ассоциированные заболевания, а также создать систему для тестирования новых терапевтических средств для лечения болезни аортального клапана».

Исследователи, которые ранее идентифицировали NOTCH1 как генетического виновника в развитии кальциноза у человека, «создали» мышей с более короткими теломерами и одной «потерянной» копией гена NOTCH1, поскольку мутация NOTCH1 сама по себе не вызывала болезни клапана у мышей.

Примечательно, что мыши с более короткими теломерами и мутацией NOTCH1 показали все нарушения сердечной деятельности, наблюдаемые у людей, включая определяющую болезнь кальцификацию аортального клапана. У мышей с самыми короткими теломерами было отмечено наибольшее повреждение сердца, а у некоторых даже наблюдались признаки болезни клапана, свойственные новорожденным. Ученые полагают, что длина теломер влияет на тяжесть заболевания, изменяя экспрессию генов в ходе развития кальциноза: затрагивались противовоспалительные и антикальцификационные процессы.

Предыдущие исследования показали, что пациенты с кальцинозом клапана имеют более короткие теломеры, чем здоровые люди того же возраста. Кроме того, у некоторых пациентов с мутацией NOTCH1 кальциноз развивается годам к 50, в то время как другие уже рождаются с смертельными аномалиями клапана. Основываясь на результатах нового исследования, ученые полагают, что длина теломер объясняет различия в степени тяжести заболевания.

«Исторически сложилось так, что мы сталкивались с проблемами, пытаясь смоделировать заболевания человека, вызванные мутацией, используя только одну копию гена у мышей, - это препятствовало исследованиям сложных состояний и тормозило разработку терапевтических средств», - пояснил директор Института Сердечно-сосудистых Заболеваний Гладстона и старший автор исследования Дипак Шривастава. - «Прогрессирующее укорочение более длинных теломер, которые выполняют защитную функцию у мышей, не только воспроизвело клиническое заболевание, вызванное мутацией NOTCH1, но и повторило спектр тяжести заболевания, который мы наблюдаем у людей».

Предыдущие научные изыскания Хелен Блау и Фотейни Муркиоти, докторов наук из Стэнфордского университета, которые стали соавторами настоящего исследования, продемонстрировали, что укорочение теломер в «мышиной» модели миодистрофии Дюшенна также спровоцировало более «человекоподобное» заболевание.

Таким образом, более высокая вероятность того, что длина теломер может быть защитной функцией от многих болезнетворных мутаций, была подтверждена научно.

Исследователи планируют использовать «мышиную» модель кальциноза для тестирования нескольких специально разработанных, потенциально эффективных лекарств в надежде открыть первый медикаментозный способ лечения этой болезни.

Источник – Prime. International Journal of Aesthetic and Anti-Ageing Medicine